一亩二分地

早知道fox今年就该去买彩票，3rdMeeting的报告主题，居然得了2006年的生理及医学诺贝尔奖。虽然fox半分银子都没捞到，但还是禁不住稍微臭美了两秒钟…tida…tida…

关于诺贝尔奖，上期Stone同学做了很详细的八卦综述，这里俺单来表一表这个06新科状元RNAi。2006年生理和医学诺贝尔奖(Nobel Prize in Physiology or Medicine)授予斯坦福医学院的Andrew Z. Fire和麻省大学医学院的Craig C. Mello，表彰他们在RNAi(RNA interference)领域的杰出贡献。（牛校就是牛啊，今年的化学奖得主Roger D. Kornberg也是斯坦福医学院的。他老爸Arthur Kornberg是1959年生理和医学诺奖得主，他弟弟Thomas Bill Kornberg是UCSF的基因学教授，一家geneticist…颤~~~）

(图片出自诺贝尔官方网站http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/)

RNAi是真核生物中普遍存在的一种基因现象。为真核细胞植入一段双链RNA (dsRNA, double stranded RNA)后，细胞质(cytoplasm)内的某种特定酶(Dicer，一种RNaseIII nuclease)会识别该外来基因，并将其切断成短链双链RNA(siRNA, small interfering RNA)。恰巧，真核细胞内又存在另一组蛋白(RISC, the RNA-induced silencing complex)，能够找到siRNA，并把它解旋为一条自由的ssRNA(single stranded RNA)和一条绑(bind)在RISC上的ssRNA。基于很经典的碱基配位互补原则，被绑在RISC上的那条ssRNA可以从细胞质中存在的自然RNA中选出互配的mRNA序列，并引导RISC将其切断，从而抑制该mRNA的翻译过程(translation)。

(图片改编自http://www.scimed.com.sg/)

作为诺奖得主，RNAi绝对算是年轻有为——获奖日期距其研究发表仅8年时间，足见RNAi在医学领域的开创性意义和极大的应用前景。说来RNAi的发现完全事出意外。1990年，植物学家Rich Jorgenson在研究petunias时，人为给细胞注入一些特定片断的RNA，希望细胞通过翻译这些序列，生成更多色素合成酶，从而加深花瓣的颜色，以便进一步研究这一翻译过程的具体细节。然而，实验不但没有观察到花瓣颜色加深的现象，反而出现很多花瓣部分或者全部变白的现象。实验结果大大出乎Jorgenson的意料，他开始怀疑是RNA的设计或者是别的问题导致这种奇怪的现象。其他的很多学者，也认为，这种现象是由于物种本身的特殊性导致，而不具有普遍代表力。文章最后以一个悬而未决的状态发了出去。

同一时期，反义DNA/RNA(antisense)的研究也正在如火如荼的进行着。DNA的双链中，作为模板进行转录的叫做antisense，按照碱基互补对应原则“反着”读出来的mRNA是sense链。Antisense Technology的基础理念是，如果人为合成antisense DNA/RNA注入细胞，与自然的sense mRNA形成双链，就可以抑制mRNA的表达。然而，1995年，康乃尔大学Kenneth Kemphues的研究生Su Guo在对线虫(Caenorhabditis elegans)的研究中发现一个奇怪的现象——居然sense RNA也能抑制目标mRNA的表达。关于这个奇怪的现象，二位好像也没有深入研究下去(估计这会儿已经快郁闷死了……)

1998年， Andrew Z. Fire和Craig C. Mello在同样的生物体上对这个问题进行了深入地研究，发现将反义RNA和正义RNA同时注射到C. elegans比单独注射反义RNA来抑制mRNA翻译效率高10倍。由此推断，dsRNA触发了高效的基因沉默(Gene Silencing)并极大降低了目标mRNA的含量。提出dsRNA才是导致mRNA抑制的重要中间体，并在Nature杂志发文。这一发现在2002年被《Science》杂志评为“2002年的重大突破”(Couzin，2002)。谁能料到，四年后的今天，这一成果再次夺得诺贝尔奖的桂冠。

尽管RNAi在很多具体细节上还没有完全解释清楚，比如说Dicer对于dsRNA是如何进行辨识和切断的？RISC的蛋白结构？这仍然不影响它在功能基因学和医学研究（特别是后者）上的巨大意义。从理论上说，如果能够阻止致病基因的表达，就可以治愈该疾病。并且，实验证明，RNAi在哺乳动物细胞内有普适意义。已有数据证明，可以通过RNAi的方法抑制导致眼疾、血胆固醇升高、病毒性疾病、心血管代谢性疾病等的基因。

传统医药主要针对蛋白进行抑制，由于蛋白结构千变万化，每一个目标蛋白都需要进行专门的结构和活性研究。而基因的二级结构相对简单，从一定程度上减轻了工作量。与早些年兴起的Gene Therapy（以DNA为目标）相比，RNAi好处有三，第一，细胞质中的mRNA比细胞核中的DNA要容易接近，第二，降低了Gene Therapy潜在的影响人体遗传信息的风险，第三，RNAi的催化反应机理相对Gene Therapy当量反应机理更加有效而且成本较低。

当然，与任何科学一样，RNAi走上应用还有很长的路要走，一个最大问题是，ssRNA在辨识目标mRNA的时候，并不能达到理想的互配状态，有时候会表错情，而错误的抑制了有用的基因。另外，RNA在人体中的稳定性较低，加上RNA的高成本，这些问题都有待进一步的解决。

但是，不管怎样，随着2001年人类基因组测序的完成，RNAi技术一方面可以帮助我们更细致地了解复杂的生理学过程，另一方面，可作为一项实验技术为生物工程及制药业等相关行业服务，一定有更加辉煌的前景。