一亩二分地

公司自上周开始今年的系列讲座，chemist讲biology，biologist讲chemistry，整个大反串，一来给俺们这些小虾米补补课，二来保存PI们的讲演功力。今年第一期的主题是GPCRs，俺借过来，作为制药相关系列的第四篇。

=结构与分类=

GPCRs，全称G Protein-Coupled Receptors(G 蛋白偶联受体, G protein全称guanine nucleotide binding protein)，是膜蛋白(transmembrance protein)家族中最大的一个分支。他们具有一个共同的结构特点——由七个横跨细胞膜的alpha螺旋结构(alpha helix)组成，包括细胞外、跨膜、细胞内三个部分，N-端在细胞外, C-端在细胞内，因此别名又作seven transmembrane receptors, 7TM receptors, heptahelical receptors等等。细胞内那部分在非激活状态下与G protein偶联在一起。

(图片出自reference 1)

以结构特点来分，GPCRs下面还包括六个家族。最大的一类A家族，包括光受体（视紫红质）和肾上腺素受体，它们的第三个跨膜结构域在胞内部分的天冬氨酸-精氨酸-酪氨酸序列（缩写为DRY）是高度保守的。嗅觉受体也属于这个家族。B家族受体都是肽类激素和神经肽的目标蛋白，大约由25个GPCRs组成。C家族成员的N末端异常的大，代谢型谷氨酸受体和y-氨基丁酸（GABA）受体是其中代表。除此之外，还有三个较小的家族：酵母信息素受体类（家族D和家族E），以及盘基网柄菌cAMP受体类（家族F）。

=功能与机理=

GPCR在生物体内负责识别并结合细胞外部多种多样的信号（包括营养物质、毒素、激素甚至光线），激活细胞内的G protein。活化后的G protein可以完成GTP置换GDP, 三聚体进行解离等变化，从而将信号传递到细胞内的效应分子，引起细胞内的一系列变化。

(图片出自维基百科)

尽管GPCR的具体作用机理还没有完全的研究清楚，但是基本上可以分为这么几个步骤：1->2 细胞外部的信号分子和GPCR的跨膜部分络合，2->3 GPCR与配体络合后激活细胞内的G protein，改变了它的活性中心构型，3->4 从而更倾向于绑定GTP，4->5 与GTP络合后，G-protein的alpha亚基离开GPCR群，5->6 与细胞内对应的分子作用后变回GTP，6->1 和GTP络合的alpha亚基重新回到GPCR的怀抱中，等待下一次被激活。

=市场与问题=

GPCR的广泛存在性和其在信号传导中的重要作用决定了它可以作为很好的药物目标，现在药物研发中60~70%的目标都是GPCRs，包括畅销药Zyprexa(Eli Lilly礼来)，Clarinex(Schering-Plough仙林葆雅)，Zantac(GlaxoSmithKline葛兰素史克)以及Zelnorm(Novartis诺华)。

然而，由于GPCRs难于进行表达、提纯和结晶（目前成功提纯的GPCR只有一个——牛视网膜视紫红质，bovine rhodopsin，2000年）。关于它们的精细结构我们还了解甚少，因此以结构为基础的药物设计方法无法被应用到GPCRs药物开发上。关于GPCR的结构测定仍然是目前的研究热点之一。

=参考文献=

1. http://en.wikipedia.org/wiki/GPCR, http://en.wikipedia.org/wiki/G_protein 维基百科上关于GPCR和G protein的词条
2. Filmore, David. “It’s a GPCR world“, Modern Drug Discovery (American Chemical Society), November 2004, pp11.
3. http://www.cs.cmu.edu/~blmt/Seminar/SeminarMaterials/GPCR.html 一个很不错的介绍GPCR的网站，并提供大量相关链接。